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中医药治疗肝硬化 优势明显
fawq282 发表于 2008-7-25 15:14:00 |
自20世纪70年代中期开始，根据中医理论及临床治疗经验，开展中医药防治肝硬化及抗肝纤维化治疗研究，迄今的研究表明，中医药抗肝纤维化治疗中具有明显的优势。
一、主要的肝硬化中药
1．扶正化瘀胶囊-----国家级新药，有效治疗肝纤维化，改善肝硬化临床症状。该药获得众多荣誉：
☆2004年10月获上海市专利新产品证书
☆2004年7月获得国家重点新产品
☆2004年2月获得国家科学技术进步奖二等奖
☆2004年1月获得中华医学技术奖
☆国家八五科技攻关成果
☆国家自然科学基金、国家新药基金项目
☆94和98年两次荣获上海市科技进步一等奖
[成 份]丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子（制）
[性 状]本品为胶囊剂，内容物为棕褐色颗粒，味苦、涩。
[药理作用]药理试验显示，本品可抑制四氯化碳加高脂饲料致大鼠肝纤维化的程度，抑制四氯化碳和D-半乳糖胺致大鼠血清丙氨酸氨基转换酶的升高。长期毒性试验显示，本品对大鼠连续灌胃给药6个月，2.30、0.37g/kg可降低大鼠的网织红细胞数，升高白细胞数。
[功能主治]活血祛瘀，益精养肝。用于乙型肝炎肝纤维化属"瘀血阻络，肝肾有足"证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲倦乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细。
[用法用量]口服，一次5粒，一日3次，24周为一疗程。
2．复方鳖甲软肝片-----预防、阻断和治疗肝纤维化及早期肝硬化。
复方鳖甲软肝片是中国人民解放军第302医院三代中青专家，经过近30年科技攻关及临床应用研制开发的，经国家药品监督管理局批准生产的目前国内专一用于预防、阻断和治疗肝纤维化及早期肝硬化的国家级新药，该药的成功研制，标志着肝硬化不可逆转的世界性难题被攻克，为此，1995年、1996年两次荣获全军科技进步二等奖，1999年荣获了国家科技进步三等奖，2001年又被内蒙古科技厅认定为高新技术成果。
[成 份] 鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、紫河车等。
[性 状] 本品为胶囊剂，内容物为棕褐色颗粒，味苦、涩。
[药理作用] 经上海中医药大学附属曙光医院、北京地坛、佑安等8家知名医院采用多中心双盲随机临床验证，总有效率为 81.67%，中医症状体征改善总有效率为85.67%，肝纤维化血清指标改善总有效率为81.34%，肝组织病理改善总有效率为71.14%。
[功能主治] 软坚散结，化瘀解毒、益气养血。用于慢性肝炎肝纤维化，以及早期肝硬化属瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽证。症见：胁肋隐痛或肋下痞块、面色晦黯，脘腹胀满，纳差便溏，神疲乏力，口干口苦，赤缕红丝等。
[用法用量] 口服，一次4片，一日3次，6个月为一疗程，或遵医嘱。
3．安络化纤丸：安络化纤丸(浓缩丸)系三代人50年研究的临床经验方，结合新技术生产的超浓缩复方中药制剂。
[功能主治] 健脾养肝，凉血活血，软坚散结。主治慢性乙型肝炎、乙肝后早、中期肝硬化
[药理作用] 因本品功效具有,清热凉血,化瘀通络疏通肝血流，降低门静脉压，防止出血，起到“安络”作用。还具有清除肝内炎症性瘀积，抗肝纤维化和促纤维降解吸收，起到“化纤”作用。同时，在长期的临床应用中，以丸剂剂型疗效较好，故命名为“安络化纤丸”。[功能主治] 健脾养肝，凉血活血，软坚散结。主治慢性乙型肝炎、乙肝后早、中期肝硬化
[用法用量] 口服一次6g，一日2--3次，三个月为一个疗程。
4．肝复乐-----恢复肝脏功能及降低转氨酶
[适应范围] 原发性肝癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、肠癌、胆管癌等消化道肿瘤，急、慢性肝炎（乙型肝炎）脂肪肝及肝硬化、肝腹水等肝病癌前病变和癌前疾病，亦可作为护肝药。
[药理作用] 疏肝健脾，化瘀软坚，解毒抗癌。能明显抑制肝癌、消化道癌、乳腺癌等多种癌细胞的生长；能明显延长患者的生存时间；能明显提高机体免疫功能；提高巨噬细胞的吞噬功能；提高E－玫瑰花结形成率；提高天然杀伤（NK）细胞活性；诱生干扰素作用尤其明显；能抑制乙型肝炎病毒的复制能恢复肝脏功能及降低转氨酶；能降低甲胎蛋白（AFP），阻断肝病患者癌变。
[用法与用量]
片剂：糖衣片每次10片，薄膜片每次6片，每日三次；
水剂：每日100ml，分三次服；肝硬化、甲胎蛋白偏高、乙型肝炎等可适当减少剂量，病情严重者则适当增加剂量；2～3个月为一个疗程，可长期连续服用或遵医嘱。
5．甘参胶囊-----行气逐水，兼益气养血。用于治疗乙肝后肝硬化的腹水。
[成 份] 甘遂（醋制）、大黄、牵牛子（炒）、槟榔、香附（醋制）等十四味。
[功能主治] 行气逐水，兼益气养血。用于乙肝后肝硬化的腹水，中医辨证属膨胀病水湿停聚，兼见脾虚证候者。
[药理作用] 临床前动物试验结果提示：本品可抑制四氯化碳致肝硬化大鼠肝组织甘油
三酯和羟脯氨酸含量升高，促进腹水排泄；抑制四氯化酶、硫代乙酰胺致肝损伤小鼠肝组织丙二醛和血清谷丙转氨酶长高，增加肝组织RNA、蛋白质和糖原含量；可增强四氯化碳致肝损伤小鼠肝脏排泄溴磺胺肽钠功能；增加部分肝切除后小鼠肝脏重量；增加正常小鼠胆汁分泌量。
[用法与用量] 口服，一次4粒，一日2次，餐前半小时服用。疗程2周。
6．丹参：50年代末就有丹参治疗晚期血吸虫病肝硬化及脾肿大的报告(吴益生，等.中华医学杂志，1958.)。
近年来已较广泛用于早期肝炎后肝硬化的治疗。临床上用丹参注射液治疗慢性乙型肝炎伴早期肝硬化(余亚新，等.1992.)，治疗前后５例活检肝组织的观察结果表明，药物能有效地改善纤维化的病理改变，纤维化分期由治疗前的4期降至治疗后的２期。
运用超声多普勒动态观察肝炎后肝硬化患者接受丹参注射液静滴前后肝脏门静脉血流变化的结果表明，药物能有效地提高门静脉血流量。其中水溶性成分丹参酸甲具有很强的抗氧化活性，可显著抑制CCl4致大鼠肝纤维化的形成，但对二甲基亚硝胺(DMN)大鼠肝纤维化明显逆转效果，而丹参酸乙不但能抑制CCl4大鼠肝纤维化的形成，也可逆转DMN大鼠肝纤维化。
7．汉防己：行水、泻下焦湿热。主治水肿肿胀。汉防己甲素(Tetrandrine,Tet.)为钙通道的阻滞剂，具有解热镇痛、降压、抗菌、抗癌等药理作用。
临床上用此治疗肝炎后肝硬化，发现可显著降低门静脉压力，每次50mg，一日三次。用药一周后，门静脉、脾静脉及肠系膜上静脉的血流量明显下降，一月后下降更为显著，三个月后开始稳定。食道静脉曲张压力一个月后下降了11.2cmH2O(32%)，心得安对照组下降3.3cmH2O(9.3%)。对体外门静脉主干狭窄法造成的幼猪急性门静脉高压模型，Tet能迅速降低门静脉高压。对四氯化碳大鼠肝纤维化，可显著减轻肝细胞变性、坏死。炎症细胞浸润及纤维化沉积的程度。
8．虫草菌丝：虫草菌丝可显著提高肝炎后肝硬化患者的血清白蛋白含量(刘成，等.1985)。可显著提高肝组织胶原酶活性，促进家兔血吸虫病肝纤维化的逆转，对CCl4大鼠肝纤维化具有良好的预防、抑制作用(刘平，等.1986；1991)；
对人白蛋白免疫损伤性大鼠肝纤维化具有一定的预防和治疗作用，减轻肝组织内炎性细胞浸润和肝实质细胞变性，抑制纤维结缔组织、Ⅰ、Ⅲ型胶原在肝内的沉积，促进胶原的降解与重吸收(王宝恩，等.1994)。虫草多糖能明显减轻免疫损伤性大鼠肝纤维化。
二、中药复方抗肝纤维化的作用机理
肝纤维化的形成与发展是极其复杂的过程，而中药复方具有多成分的特点。从多途径、多层次、多靶点的药理学观点出发有利于提示是中药复方的综合优势，现将扶正化阏中药复方的研究结果作一介绍。
1．抑制纤维增生刺激因子、HSC活化与增殖、TGFb1及胶原mRNA的表达药效学实验结果表明，既能有效地阻抑CCl4肝纤维化的形成，又可显著促进CCl4及二甲基亚硝胺(dimethylinttrosamine,DMN)大鼠肝硬化的逆转。
脂质过氧化物MDA为纤维增生刺激因子，可以显著促进HSC增殖、Ⅰ型胶原mRNA表达以及胶原蛋白的生成量；CCl4慢性肝损伤大鼠肝组织MDA含量显著升高，且与肝组织Hyp含量呈正比，该方可显著降低肝组织MDA含量，表明319抗肝纤维化作用与抗脂质过氧化机制有关。
慢性肝损伤模型动物体内给药后分离细胞，动物经口灌胃给药后分离药物血清添加体外培养细胞等体外实验表明，中药复方可抑制HSC活化、增殖，抑制PDGF-BB的促HSC增殖作用，降低HSC的TGFb1mRNA及其蛋白的表达，抑制胶原mRNA的表达及其蛋白的分泌，拆方研究表明，方中化瘀药抑制HSC活化与增殖的作用最强，扶正药抑制Ⅰ型胶原mRNA表达及其蛋白生成的效果最佳，虫草菌丝降低TGFb1mRNA及其蛋白表达的作用最显著。牛血清白蛋白致大鼠肝纤维化的治疗实验亦表明，抑制肝组织内TGFb1及其受体1(TGFbR1)的表达，，是虫草菌丝及其有效成分虫草多糖抗肝纤维化的主要作用机理。复方尚能抑制NIH/3T3成纤维细胞的增殖、降低细胞内外的胶原生成率以及Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及Ⅰ型胶原mRNA的表达。还通过调节肝组织间质型胶原酶活性，促进肝纤维化的逆转。
2．抗肝损伤、保护肝细胞，促进慢性损伤肝细胞功能向正常转化。肝细胞损伤、坏死及再生与肝纤维化的病理变化紧密联系在一起，肝损伤是肝纤维化的启动因素；肝坏死灶血窦壁细胞的活化不仅是肝纤维化的重要因素，也是肝细胞再生时的必然现象，慢性肝损伤时肝细胞直接参与了纤维化的进程。
中药复方既可抗脂质过氧化，阻止脂质过氧化及其代谢产物对肝细胞膜结构和功能的破坏，又能提高Ca++-ATPase活性，维持胞浆Ca++的稳态平衡，保护肝细胞。对肝细胞增殖的影响因细胞的病理生理状态而异，药物血清能促进原代培养正常大鼠肝细胞及急性损伤肝细胞的DNA合成；而对DNA合成率显著降低的CCl4慢性肝损伤与DMN肝硬化的大鼠肝细胞却呈抑制作用。正常大鼠肝细胞的细胞内、外的胶原蛋白量分别占其总蛋白的0.3%；体外急性损伤肝细胞增加40%，慢性肝损伤的肝细胞细胞内增加1.5倍，细胞外增加3.5倍；而白蛋白生成量却下降14%，即慢性损伤肝细胞生成白蛋白功能降低，而生成胶原等ECM的作用却异常增强，中药复方可促使慢性损伤肝细胞功能异常的转化。
自CCl4慢性肝损伤、DMN肝硬化大鼠肝脏分离的肝细胞在体外培养条件下，A1b的生成量均显著低下，复方药物血清可促进其恢复到正常水平；显著抑制细胞内、外胶原生成率的异常增加；体内治疗实验也同样表明复方的一作用特点。DMN肝硬化大鼠肝组织A1bmRNA表达(Northernblot)显著降低，给予复方治疗后的大鼠肝组织A1bmRNA表达则显著提高。
可见，中药复方有多途径、多层次、多靶点的综合药理作用，这可能是中药复方抗肝纤维化、调控细胞功能及有关功能性基因的优势所在。中医药抗肝纤维化治疗已显示出明显的优势及潜在的价值。部分临床研究表明中医药中使部分早期肝硬化得以逆转，进一步加强药物学及严格的临床对照研究仍是今后研究的重点。其中药物学研究包括复方药物制剂质量的稳定性和中药有效成分离制备分两个方面。
中药复方是中医的特点及临床取效的重要基础，具有综合的药理学效应，但由于生药产地及成分的复杂性，在研究过程中必须充分注意这一点，加强制剂稳定性及可控性研究，方能获得可复重性的临床效果。同时还应注重有效中药中单体化学成分的研究，达到成分明确、疗效确实的目标。临床研究的难点是治疗前后两次肝组织学对照检查，注意临床多中心随机双盲对照试验及长疗程随访观察。
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